อาคารพิพิธภัณฑ์เมืองอุดรธานีแต่เดิมนั้นเป็นอาคารเรียนของโรงเรียนสตรีประจำมณฑลอุดร ซึ่งเป็นโรงเรียนที่สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถพระบรมราชชนนี พระพันปีหลวงในพระบาทสมเด็จพระ มงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 6 ทรงตั้งพระราชหฤทัยที่จะให้เป็นโรงเรียนประจำมณฑลอุดร แต่ในปีพุทธศักราช 2462 พระองค์เสด็จสวรรคตเสียก่อน การดำเนินงานจึงจำต้องค้างม
จนเวลาต่อมาพระยาศรีสุริยราชวรานุวัตร (ศุข ดิษยบุตร) สมุหเทศาภิบาลมณฑลอุดร ผู้สำเร็จราชการมณฑลอุดร และคุณหญิงน้อม ดิษยบุตร (ศรีสุริยราช) ได้ชักชวนข้าราชการพ่อค้า ประชาชนชาวเมืองร่วมบริจาคทรัพย์น้อมเกล้าน้อมกระหม่อม สร้างอาคารเรียนอุปถัมภ์นารีใหม่เพื่ออุทิศถวายแด่พระองค์ท่านและเมื่อปีพุทธศักราช 2463 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้พระราชทานพระราชทรัพย์ส่วนพระองค์เพิ่มเติม และพระราชทานนาม โรงเรียนใหม่ว่า “ราชินูทิศ” และได้ประกอบพิธีฝังรากศิลาจารึกโรงเรียนขึ้นในปี 2464 โดยตัวอาคารสร้างอยู่บริเวณ ริมหนองประจักษ์ และเปิดใช้เป็นโรงเรียนสตรีประจำมณฑลอุดรตั้งแต่ปี 2468 เป็นต้นมา
หลังจากใช้เป็นโรงเรียนสตรีอาคารนี้ก็ถูกปรับเปลี่ยน การใช้งานเป็นสำนักงานการศึกษาธิการเขต และปรับมาเป็นพิพิธภัณฑ์เมืองอุดรธานีในปี 2547 เป็นต้นมา แต่เนื่องจากเป็นอาคารเก่าแก่ ปัจจุบันอายุกว่า 90 ปี มีสภาพทรุดโทรมเทศบาลนครอุดรธานีในสมัยของนายอิทธิพนธ์ ตรีวัฒนสุวรรณ นายกเทศมนตรีได้ร่วมกับกรมศิลปากร จัดให้มีการออกแบบเพื่อบูรณะอาคารและออกแบบ นิทรรศการภายในขึ้นใหม่ทั้งหมด โดยใช้เวลากว่า 4 ปี ตั้งแต่เริ่มวางแผนการบูรณะและเปิดให้ประชาชนได้เข้าชมไปแล้วเมื่อวันที่ 18 มกราคม พ.ศ.2561 ที่ผ่านมา
อาคารราชินูทิศเป็นอาคารก่ออิฐถือปูนสองชั้น สร้างด้วยรูปแบบสถาปัตยกรรมแบบตะวันตกใกล้เคียงกับรูปแบบที่เรียกว่า Neo-Classic จัดแสดงเรื่องราวต่างๆ เกี่ยวกับจังหวัดอุดรธานี นับตั้งแต่ประวัติศาสตร์โบราณคดี ธรรมชาติวิทยา ธรณีวิทยา ประวัติศาสตร์ท้องถิ่น และศิลปวัฒนธรรม รวมถึงพระประวัติและพระเกียรติคุณของกรมหลวงประจักษ์ศิลปาคมผู้ก่อตั้งเมืองอุดรธานี
ส่วนอาคารโครงสร้างเหล็กด้านข้างอาคารพิพิธภัณฑ์ คืออาคารศูนย์บริการพิพิธภัณฑ์เมืองอุดรธานี สร้างแทนตำแหน่งของอาคารวัฒนธรรมจังหวัดอุดรธานีที่มีสภาพชำรุดทรุดโทรม โดยตัวอาคารถูกออกแบบให้มีผนัง 3 ชั้น ซ้อนกัน(Triple Layer) โดยผนังชั้นในสุดเป็นโครงสร้างอิฐก่อ โดยมีอิฐไม้แทรกอยู่เป็นระบบเพื่อเชื่อมโยงถึงระบบโครงสรา้งของอาคารพพิธิภัณฑ์ ผนังชั้นที่สองเป็นผนังกระจกหุ้มอาคารทั้งหมด เพื่อควบคุมระบบปรับอากาศและผนังชั้นสุดท้ายคือผนังเหล็กฉลุหุ้มตัวอาคารทั้งหมดไว้
โดยแพทเทิร์นของลายฉลุถูกออกแบบจากลายผ้าหมี่ขิดพระราชทาน เรียกว่า “หมี่ขิดลายสมเด็จ” ซึ่งเป็นลายที่ชุมชนผ้าทอมือในจังหวัดอุดรทำถวายสมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถ และทำสีเหล็กฉลุทั้งหมดด้วยสีสำริด ที่สื่อความหมายถึงบ้านเชียงที่อยู่ในยุคสำริด อาคารหลังนี้จึงดูเหมือนการเปรียบเทียบประวัตัศาสตร์ของตัวอาคารระหว่างความเก่าและใหม่ที่ต้องเดินไปคู่กันเสมอ
พื้นที่ด้านหลังอาคารพิพิธภัณฑ์สามารถเชื่อมกับพื้นที่ของหนองประจักษ์ ซึ่งเป็นสวนสาธารณะของเมืองผู้ออกแบบจึงปรับให้แนวรั้วด้านหลังอาคาร เป็นพื้นที่ที่สามารถเดินข้ามระหว่างพิพิธภัณฑ์กับหนองประจักษ์ได้ ความเชื่อมโยงนี่ทำให้พื้นที่สาธารณะทั้งสองส่วนสามารถใช้พื้นที่ร่วมกัน และเปิดโอกาสให้คุณค่าของอาคารเก่าได้แสดงให้เห็นอิทธิพลของความนิยมในศิลปะและสถาปัตยกรรมแบบตะวันตกที่เฟื่องฟูมาก ในสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว และร่องรอยประวัติศาสตร์ภาคประชาชนที่เกิดขึ้นในพื้นที่จังหวัดอุดรธานี ภายในนิทรรศการซึ่งทั้งหมดคืองานสถาปัตยกรรม ร่วมสมัยที่มีความหมายว่าการสร้างปัจจุบันเพื่อให้อดีตเดินต่อไปได้
